[massagewarsaw]

Leki przeciwgrzybicze w terapii raka leczenie profilaktyka zapobieganie nowotwor cytostatyk cytotoksyczne

Od lat jest wiele badan klinicznych z użyciem tych leków, tu badanie porównawcze sprzed kilku dni - "Repurposing antifungal drugs for cancer therapy".

Jest to przegląd dostępnej literatury, z ponad 200 odnośnikami do badań.
sciencedirect.com usun science/article/pii/S2090123222001990

Niektóre z nich są stosowane eksperymentalnie w terapii nowotworów, np. itrakonazol, flukonazol, natamycyna, mikonazol, ekonazol, ketokonazol i gryzeofulwina.


"Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej przyciągnęła bezprecedensową uwagę zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych ze względu na szczególne zalety, takie jak bezpieczeństwo, wysoka efektywność kosztowa i oszczędność czasu w porównaniu z odkrywaniem leków przeciwnowotworowych. Zaskakująca i zachęcająca skuteczność leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej, mechanistycznie, jest przypisywana nakładającym się celom lub szlakom molekularnym między patogenezą grzybów i raka. Postępy w omice, informatyce i technologii analitycznej doprowadziły do odkrycia coraz większej liczby celów „poza miejscem” leków przeciwgrzybiczych biorących udział w kancerogenezie, takich jak wygładzone (D477G) hamowanie przez itrakonazol w raku podstawnokomórkowym.

"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698"

Ogólnie rzecz biorąc, leki przeciwgrzybicze wywierają swoje działanie terapeutyczne głównie poprzez cztery mechanizmy działania: blokowanie tworzenia błon komórkowych grzybów i indukowanie porów przezbłonowych poprzez hamowanie syntezy ergosterolu; zapobieganie syntezie składników ściany komórkowej grzybów, takich jak 3-β-D-glukan; zakłócanie wewnątrzkomórkowego składania mikrotubul i hamowanie mitozy; oraz redukowanie syntazy tymidylanowej, co prowadzi do uszkodzeń DNA i RNA [10], [11] (ryc. 1).

Z wyjątkiem składników ściany komórkowej grzybów, pozostała struktura biologiczna i aktywność grzybów są również wszechobecne w komórkach nowotworowych. Kilka wspólnych lub podobnych celów i szlaków jest wspólnych dla infekcji grzybiczych i nowotworów złośliwych, zapewniając wiarygodną podstawę do zmiany przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii raka. Na przykład epoksydaza skwalenu (SQLE) katalizuje etap ograniczający szybkość biosyntezy ergosterolu grzybów i promuje progresję raka w organizmie człowieka jako drugi enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu. Ponadto aktywność syntezy tymidylanu i mitozy jest wszechobecna w komórkach grzybów i komórek nowotworowych.

Oprócz przyjętego od dawna zrozumienia mechanizmu przeciwgrzybiczego opartego na pierwotnych celach, ostatnie badania z zastosowaniem zaawansowanej multiomiki i technologii analitycznych ujawniły, że niektóre leki przeciwgrzybicze wywierają wieloraki wpływ na komórki grzyba lub gospodarza.

Amfoterycyna B, która hamuje komórki grzybów poprzez bezpośrednie wiązanie ergosterolu, moduluje uszkodzenia oksydacyjne i układ odpornościowy w organizmie człowieka [12]. Kilka środków przeciwgrzybiczych hamuje szerokie spektrum organizmów grzybiczych, takich jak Cryptococcus, Candida i Aspergillus, co dodatkowo sugeruje, że leki przeciwgrzybicze mogą mieć wiele celów.

Na przykład itrakonazol, powszechnie stosowany triazol, wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie wielu mechanizmów molekularnych, w tym wygładzonych (SMO) mutacji D477G, sterolowego białka nośnikowego 2 (SCP2), zależnego od napięcia kanału anionowego 1 (VDAC1) i typu Niemanna-Picka C 1 (NPC1).

Schemat miejsc mechanistycznych dla powszechnych leków przeciwgrzybiczych

Istnieją cztery główne klasy środków przeciwgrzybiczych zatwierdzonych do leczenia grzybiczych zakażeń u ludzi: azole, polieny i alliloaminy zakłócają syntezę błon komórkowych grzybów; echinokandyny zapobiegają syntezie ścian komórkowych grzybów; gryzeofulwina zaburza wewnątrzkomórkowe tworzenie mikrotubul i hamuje mitozę; a 5-fluorocytozyna zmniejsza syntazę tymidylanową, powodując uszkodzenie DNA i RNA.

W tym przeglądzie podsumowano niedawny postęp w zmianie przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii przeciwnowotworowej w oparciu o ich pierwotne cele i cele poza miejscem docelowym, podkreślając nową perspektywę klinicznego zastosowania leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce i terapii raka (Tabela 1).

Ponadto omówiono obecne ograniczenia tej strategii, a także przyszłe kierunki optymalizacji leków przeciwgrzybiczych jako idealnych kandydatów na raka w praktyce klinicznej. Temat przezwyciężania wąskich gardeł w leczeniu raka poprzez zmianę przeznaczenia leków był szeroko dyskutowany. Jednak prace te koncentrowały się głównie na omówieniu konkretnych pojedynczych leków do zmiany przeznaczenia leków lub na kompleksowym przeglądzie wszystkich klas leków nieonkologicznych w oparciu o ich biologię wobec cech raka [9], [13], [14], [ 15], [16], [17], [18]. O ile nam wiadomo, jest to pierwszy przegląd systematycznych dyskusji na temat działania przeciwnowotworowego wywieranego przez środki przeciwgrzybicze.

Ten przegląd może zapewnić podstawową wiedzę na temat leków przeciwgrzybiczych o zmienionym przeznaczeniu do klinicznego leczenia raka, pomagając w ten sposób lekom przeciwgrzybiczym poszerzyć nowe wskazania i promować tłumaczenie kliniczne.

Rak wątrobowokomórkowy terbinafiny In vitro
In vivo 0–50 μM
80 mg/kg Hamowanie SQLE [34]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Hamowanie SQLE [35]
białaczka promielocytowa In vitro
0–30 μM Indukowanie dysfunkcji mitochondriów i apoptozy [142]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro 0–60 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [169]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–80 μM
100 mg/kg Regulacja sygnalizacji AMPK -mTORC1 [204]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
0–150 μg/μL Tłumienie sygnalizacji Raf-MEK-ERK [205]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–120 μM
50 mg/kg Wywoływanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [206]
Rak wątrobowokomórkowy natamycyny In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie akumulacji RFT i późniejszej apoptozy [145]

Itrakonazol rdzeniak zarodkowy i rak podstawnokomórkowy In vitro
In vivo 0–0,5 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [123]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [127]
czerniak In vitro
In vivo 0–4 μM
0–100 mg/kg Tłumienie szlaków Hedgehog, Wnt i PI3K/mTOR [128]
glejak wielopostaciowy In vitro
In vivo 0–4 μM
75 mg/kg Indukowanie autofagicznej śmierci komórek [129]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie sygnalizacji AKT/mTOR [130]
rak płaskonabłonkowy skóry In vitro
In vivo 0–4 μM
0–80 mg/kg Celowanie w oś HMGCS1/ACSL4 [131]
rak wątrobowokomórkowy In vitro 0–8 μg/ml Regulacja szlaków Wnt, PI3K/AKT/mTOR i ROS [132]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–10 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [133]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
In vivo 0–5 μM
50 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [134]
rak trzustki In vitro 0–80 μM Aktywacja Bak-1 [135]
rak piersi In vitro
In vivo 0–20 μg/ml
30 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [136]
rak żołądka In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [143]
rak nosogardzieli In vitro 0–20 nM Wywoływanie ferroptozy [159]
rak płuc In vitro
In vivo 0–3 μM
100 mg/kg Hamowanie angiogenezy i wzrostu guza [164]
Ketokonazol rak okrężnicy i piersi In vitro 0–30 μM Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego [107]
rak jelita grubego i wątrobowokomórkowy In vitro 0–20 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [108]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Indukcja mitofagii i apoptozy [156]
glejak wielopostaciowy In vitro
In vivo 0–10 μM
25 mg/kg Celowanie w HK2 [203]
Rak okrężnicy po mikonazolu In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i apoptozy [109]
rak pęcherza moczowego In vitro 0–100 μM Indukowanie apoptozy [112]
kostniakomięsak In vitro 0–100 μM Indukowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego Ca2+ [115]
rak piersi In vitro
0–50 μM Indukowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego Ca2+ [116]
rak płuc
in vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Tłumienie aktywacji STAT3 [147]
rak pęcherza moczowego In vitro 0–50 μM Indukowanie apoptozy [154]
Rak płuc ekonazol In vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Hamowanie aktywności PI3K i promowanie apoptozy [144]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–60 μM
50 mg/kg Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i apoptozy [148]
rak żołądka In vitro
0–20 μM Indukowanie apoptozy zależnej od p53 [149]
rak trzustki In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie zatrzymania autofagii i apoptozy [158]
Rak piersi z klotrimazolem In vitro
0–100 μM Indukowanie apoptozy i zatrzymanie G1 [110]
rak płuc, okrężnicy i czerniak In vitro
In vivo 0–10 μM
120 mg/kg Wyczerpywanie wewnątrzkomórkowych zapasów Ca2+ [113]
rak endometrium In vitro
In vivo 0–20 μM
20 μM Blokowanie kanałów IKCa1 [114]
rak płuc i gruczolakorak okrężnicy In vitro
0–50 μM Zmniejszenie glikolizy i żywotności
[173]
rak piersi In vitro
0–50 μM Zakłócanie glikolizy [174]
rak piersi In vitro
0–100 μM Zakłócanie glikolizy [175]
czerniak In vitro
0–50 μM Zmniejszenie glikolizy i poziomu ATP [177]
Sertakonazol rak płuc In vitro
In vivo 0–40 μM
Glejak wielopostaciowy 5-fluorocytozyny In vivo NA Sterowana genetycznie enzymatyczna terapia prolekowa (GDEPT) [89]

Gryzeofulwina rak jajnika In vitro

"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.

W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.

Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Leki przeciwgrzybicze w terapii raka leczenie profilaktyka zapobieganie nowotwor cytostatyk cytotoksyczne